UO2 được sử dụng chủ yếu như nhiên liệu hạt nhân, đặc biệt là UO2 hoặc là một hỗn hợp của UO2 và PuO2 (plutoni(IV) oxit) được gọi là hỗn hợp oxit (nhiên liệu MOX), dưới dạng thanh nhiên liệu trong lò phản ứng hạt nhân.

Lưu ý rằng độ dẫn nhiệt của urani(IV) oxit rất thấp khi so sánh với urani, urani(IV) nitride, urani carbide và vật liệu phủ zirconi. Độ dẫn nhiệt thấp này có thể dẫn đến sự quá nóng cục bộ ở các điểm trung tâm của các thanh nhiên liệu. Đối với các nhiên liệu này mật độ năng lượng nhiệt là như nhau và đường kính của tất cả các viên là giống nhau.